Die Geschichte der Kathedrale ist durch aufeinanderfolgende Vergrößerungs- und Umbauarbeiten geprägt, die man heute noch in der Vielfalt der verwendeten architektonischen Stile und Elemente erkennt. Der älteste Teil der aktuellen Kathedrale hat seinen Ursprung in der alten Kirche der Jesuiten die im Jahre 1621 fertig gestellt wurde. Unter der Herrschaft von Kaiserin Maria Theresia wurde die Kirche im Jahre 1778 zur Pfarrkirche "Sankt Nikolaus und Sankt Theresia“. Den Namen "Notre Dame" erhält sie am 31. März 1844 unter dem Apostolischen Vikar Jean-Théodore Laurent. Am 17. Juni 1870 wird das Apostolische Vikariat von Papst Pius IX in den Rang eines Bistums erhoben und die Pfarrkirche wird zur Kathedrale. Die Vergrößerung der Kathedrale wird in den Jahren 1935/38 durchgeführt.

Die letzte Renovierung des Innenraums der Kathedrale geht auf die Jahre 1977/78 zurück. Der Verwaltungsausschuss der Fondation Notre Dame begrüßt die Initiative der Renovierung. Geleitet durch die Wünsche der Gründer, beschloss der Verwaltungsausschuss sich im Jahr 2010 am Kauf neuer Möbel für den Chor der Kathedrale zu beteiligen. Die Fondation Notre Dame übernimmt somit einen Teil der Finanzierung eines neuen Altars und die Schaffung einer Stele für die Statue der Trösterin der Betrübten, der Schutzpatronin der Stadt Luxemburg und des Großherzogtums.